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細胞焦亡與腫瘤

發布時間:2020-05-26 08:33:57 | 來源:【藥物研發團隊 2020-05-26】
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細胞的死亡方式分為不受調控的偶然性細胞死亡(ACD)和涉及精細分子機制且能被調控的調節性細胞死亡(RCD)。嚴格生理情況下的RCD亦被稱為程序性細胞死亡(PCD)。凋亡、壞死性凋亡、焦亡均屬于RCD。

凋亡過程以半胱天冬氨酸蛋白酶(Caspase)的級聯反應為特點,Caspase-3是主要反應酶。

壞死性凋亡是非Caspase依賴的RCD,RIPK3/MLKL是其關鍵通路。

細胞焦亡于2001年被發現和命名。根據細胞死亡命名委員會(NCCD)2018年的定義,細胞焦亡是一種依賴于Gasdermin(GSDM)家族蛋白形成質膜膜孔的可調控的細胞死亡,細胞焦亡有時但不總是因炎癥性Caspase的活化而完成。在細胞形態學上,焦亡與凋亡和壞死性凋亡有相似也有不同,表現為中等程度的染色質固縮、多個小泡突出形成、細胞腫脹、質膜破裂。

細胞焦亡通過炎性物質及細胞內容物的釋放,向整個機體發出“警示和動員”信號;而細胞凋亡是一種“安靜”的死亡,介導正常生理發育的過程,細胞凋亡不會對機體產生其他影響,更不會誘發炎癥反應,細胞凋亡過程中,細胞膜不僅不會發生通透,還會翻出一個信號分子,誘發巨噬細胞對凋亡細胞的及時清除。因此,細胞焦亡和細胞凋亡是性質相反的兩種細胞死亡方式。

細胞焦亡與感染性疾病、神經系統疾病、自身免疫疾病、心血管疾病和腫瘤等多種人類疾病密切相關。隨著研究的不斷深入,細胞焦亡與腫瘤的關系日益凸顯,并為臨床治療提供了啟示[1]。

一、細胞焦亡機制[1]、[2]

細胞焦亡表現為細胞不斷脹大至細胞膜出現1~2nm的中空孔徑,使細胞內容物外釋引起較強的炎癥反應。細胞焦亡的DNA降解是由Caspase-1激活、核酸酶(PARP)介導,不產生凋亡樣的DNA降解片段,且伴細胞骨架蛋白發生降解,但核酸酶不被降解。

目前發現的細胞焦亡機制主要是Caspase-1依賴的細胞焦亡經典通路、依賴于Caspase-4/5/11的細胞焦亡非經典通路和執行蛋白及凋亡相關

Caspase介導的細胞焦亡途徑。

既往認為凋亡相關的Caspase(如Caspase3/8)不能對GSDM蛋白家族進行切割以誘導細胞焦亡。近期有研究表明,在高表達GSDM的腫瘤細胞系中,化療藥物可誘導Caspase-3介導的對GSDM的切割,并形成GSDM-N端,在質膜上打孔引起腫瘤細胞焦亡。在鼠巨噬細胞中研究發現,耶爾森氏桿菌感染的效應蛋白YopJ可抑制轉化生長因子激酶1(TAK1),進而誘導Caspase-8依賴的對GSDM的切割,這進一步完善和擴充了對細胞焦亡的認知。

二、細胞焦亡與腫瘤的關系[2]

腫瘤的發生與多種因素相關,包括原癌基因與抑癌基因的相對活性免疫微環境、氧化應激和慢性炎癥等,組織細胞長期暴露于炎癥環境會增加罹患癌癥的風險。炎癥小體是細胞焦亡過程的關鍵物質,在病原體或脂多糖刺激下,可促進IL-18前體IL-1β前體成熟,并通過激活Caspase-1引發細胞焦亡過程。而目前在多種腫瘤細胞中均可發現炎癥小體,且炎癥小體相關蛋白在不同腫瘤細胞中均表現出促進和抑制腫瘤細胞生長的雙重作用,但炎癥小體的具體作用機制及其與腫瘤發生發展的關系值得進一步研究?,F已發現,細胞焦亡與血液腫瘤、非小細胞肺癌、宮頸癌、結直腸癌、皮膚癌、肝癌、鼻咽癌、胃癌、食管鱗癌、乳腺癌等的發生發展有關。

三、GSDM家族在腫瘤細胞焦亡中的作用[3]、[4]

近年來,細胞焦亡引起了廣泛的關注,因為它可能對抗腫瘤治療提供新的作用。細胞焦亡激活過程涉及釋放細胞內含物,誘導炎癥反應,并對鄰近健康細胞產生毒性,這或許會導致進一步的健康細胞死亡。一旦當炎癥有助于惡性腫瘤的發生和發展,細胞焦亡的死亡機制可能并不是治療癌癥的最佳方法。然而,也許由于細胞焦亡激活引起的炎癥水平不足以誘導癌癥進展,因而細胞焦亡仍然具有重要的研究意義和作用。同時,基于目前較為成熟的炎癥-癌癥轉化及慢性炎癥誘發細胞癌變的相關理論,細胞焦亡與炎癥的內在聯系仍然有較大的發掘空間,進一步探尋和明確細胞焦亡這一細胞程序死亡機制,或許能為臨床治療癌癥提供不可估量的影響。

隨著研究的深入,細胞焦亡在腫瘤中的作用日益突出,學者們發現細胞焦亡可能在腫瘤的發生及治療機制中起著雙刃劍的作用。一方面,正常細胞受到刺激發生焦亡的過程中釋放大量炎性因子,形成炎性微環境導致正常細胞轉化為腫瘤細胞;另一方面,誘導腫瘤細胞發生焦亡可以作為一個新的治療靶點抑制腫瘤的發生和發展。雖然細胞焦亡在腫瘤中的作用已經得到愈加廣泛的重視,但細胞焦亡的具體機制及其在腫瘤中的作用值得進一步研究。而在調控腫瘤細胞焦亡中,GSDM發揮重要作用。

研究表明,在腫瘤發生過程中,不同刺激因子通過GSDM家族介導的正常細胞焦亡形成炎性微環境促進腫瘤生長,其中GSDMD和GSDME是兩個主要的細胞焦亡執行蛋白,在腫瘤的發生發展中起著重要的作用。但具體機制還需進一步深入研究。

四、細胞焦亡與腫瘤治療[4]、[5]

通過檢測炎性小體標志物ASC和Caspase-1的活化與否,可用于多條件下對細胞焦亡的判定。大量研究顯示,化療藥物、miRNA誘導劑、LXR受體介導、病毒感染等方式均可誘導腫瘤細胞發生焦亡,從而抑制腫瘤細胞的惡性進程。研究發現,GSDME  mRNA在大部分腫瘤細胞中發生甲基化,而致GSDME表達水平較正常細胞低,從而使焦亡進程難以在大部分腫瘤細胞中被激活,但地西他濱等去甲基化藥物和化療藥物的聯合用藥,卻能給臨床腫瘤治療帶來新思路。

在炎癥方面,細胞焦亡這一研究成果帶來的影響較腫瘤治療更大,基于較為成熟的炎癥-癌癥轉化及慢性炎癥誘發細胞癌變相關理論,可以預測細胞焦亡與炎癥、癌癥的內在聯系,從而為開發抗腫瘤藥物提供理論依據。

大量研究表明,小分子藥物能夠通過介導各種細胞焦亡信號通路作用于GSDMD和GSDME蛋白,誘導腫瘤細胞焦亡。因此,使用這些誘導腫瘤細胞焦亡的小分子藥物或許對已產生凋亡性耐藥的患者具有一定程度的抗腫瘤作用。

但是,目前對細胞焦亡在腫瘤中的作用研究仍然有限,這些小分子藥物通過誘導腫瘤細胞焦亡而發揮抗腫瘤作用的機制還未得到充分闡釋。因此,未來對細胞焦亡作用機制的研究,將有助于我們對細胞焦亡在腫瘤治療中作用的深刻理解,并為開發通過誘導腫瘤細胞焦亡機制發揮抗腫瘤作用的小分子藥物設計提供依據。

五、GSDM家族介導細胞焦亡與腫瘤治療[3]

近年來,研究人員在不同類型的腫瘤中發現,通過不同因素誘導GSDM家族(包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME)依賴的細胞焦亡可以抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲,將細胞焦亡與多種腫瘤治療方法相結合,可以增強治療腫瘤的效果。大量研究提示,多種腫瘤治療方式能夠通過不同信號通路誘導GSDM家族高表達的腫瘤細胞發生焦亡,進一步完善了腫瘤細胞死亡機制,為臨床腫瘤的治療提供了新的研究方向。因此,誘導腫瘤細胞發生焦亡可以作為一個新的治療靶點抑制腫瘤的發生和發展。

但是,目前仍有很多問題值得進一步深入研究,如GSDM家族成員是否都參與焦亡調控腫瘤細胞,腫瘤細胞中GSDM家族如何被機體其他因子所調控,且GSDM家族引發焦亡時水解切割機制是否一致等問題。進一步,如果要將GSDM介導的細胞焦亡運用到臨床診療中也面臨許多問題,如正常細胞和腫瘤細胞發生細胞焦亡的觸發靶點和通路機制是否具有一致性,應當如何在不影響腫瘤治療效果的同時緩解相應腫瘤治療的毒副作用,以及如何進行相應的抗腫瘤藥物研發及設計臨床試驗等問題。因此,我們還需進一步研究細胞焦亡的具體機制,相信GSDM介導的細胞焦亡一定可以為腫瘤的有效治療發揮重要作用。

六、細胞焦亡與腫瘤免疫治療[6]、[7]、[8]、[9]、[10]

正常情況下,人體免疫系統可以識別并清除腫瘤微環境中的腫瘤細胞,但為了生存和生長,腫瘤細胞能夠采用不同策略,使人體的免疫系統受到抑制,使其不能正常的殺傷腫瘤細胞,從而在抗腫瘤免疫應答的各階段得以幸存。腫瘤細胞的上述特征被稱為免疫逃逸,為了更好地理解腫瘤免疫的多環節、多步驟的復雜性,研究者提出了腫瘤-免疫循環的概念,將腫瘤-免疫循環分為腫瘤抗原釋放、腫瘤抗原呈遞、啟動和激活效應性T細胞、T細胞向腫瘤組織遷移、腫瘤組織T細胞浸潤、T細胞識別腫瘤細胞、清除腫瘤細胞七個環節。這些環節任何地方出現異常均可以導致抗腫瘤-免疫循環失效,出現免疫逃逸。不同腫瘤可以通過不同環節的異常抑制免疫系統對腫瘤細胞的有效識別和殺傷,從而產生免疫耐受,甚至促進腫瘤的發生、發展。

腫瘤免疫治療是應用免疫學原理和方法,提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性,激發和增強機體抗腫瘤免疫應答,應用免疫細胞和效應分子輸注宿主體內,協同機體免疫系統殺傷腫瘤,抑制腫瘤生長。腫瘤免疫治療就是通過重新啟動并維持腫瘤-免疫循環,恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應,從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。

腫瘤免疫治療包括單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑、治療性抗體、癌癥疫苗、細胞治療和小分子抑制劑等。

近年來,在與腫瘤的抗爭中,腫瘤免疫治療因其獨特的療效和多癌種適應性而具有不可比擬的優勢。腫瘤免疫治療正向著精準、聯合、多樣化的方向發展,開啟了全新的時代。因此,腫瘤免疫治療被認為是能讓腫瘤“治愈”成為可能的最有前景的新興治療方法。但現有的免疫治療藥物只在少數幾種癌癥中顯示出療效,且響率一般不足20%,很多類型的癌癥,接受免疫治療的患者群體在預后上顯示不出統計學差異。

2020年1月14日,美國南加州的Genentech Inc.的Daniel S. Chen在Immunity雜志上發表了題為Top Ten Challenges in Cancer Immunotherapy的文章,該文章列舉了腫瘤免疫療法面臨的十個關鍵挑戰,范圍從對臨床前研究結果缺乏信心到為特定患者制定基于免疫療法的最佳組合。應對這些挑戰需要基礎研究人員和臨床醫生的共同努力,并需要集中資源以加快對腫瘤與免疫系統之間復雜相互作用的了解,并為腫瘤患者開發出更好的治療方案。

該挑戰清單旨在重點關注該領域面臨的關鍵挑戰,激發合作并幫助促進更多研究的發展。此外,該清單不是按優先順序排列的,而是從基礎研究到與臨床開發相關的順序排列。鑒于當前腫瘤免疫治療(CIT)工作的艱巨性,協調與協作對這項工作絕對是有益的。

該清單列舉的腫瘤免疫治療十個關鍵挑戰是:開發能夠模擬人類免疫系統的臨床前模型、探索腫瘤免疫的主要驅動子、理解組織特異性腫瘤免疫、揭示免疫檢查點抑制劑治療初次和二次免疫逃逸的重要的分子和細胞驅動者、闡明內源性免疫和合成免疫的優勢、高效評估早期臨床試驗中聯合腫瘤免疫治療效果、全面表征類固醇和免疫抑制對腫瘤免疫治療和自身免疫毒性的影響、通過多重生物標記物實現個性化治療、尋找腫瘤免疫治療調控終點、優化聯合多種腫瘤免疫療法延長生存期。

以上列舉的抗腫瘤免疫十大挑戰亟待克服,以推動腫瘤免疫治療領域的發展,而進一步技術發展也將起到關鍵作用。隨著該領域過去幾年的發展,尋求將腫瘤研究的不同組成部分整合在一起還需要不斷的努力。不斷的協作有助于該領域產生不同的想法和觀點。達到腫瘤治愈的目標,我們還有很長的路要走。

研究發現,GSDME能被caspase-3切割而釋放其膜打孔活性,該GSDME的活化機制說明細胞焦亡在非感染性的生物過程中也發揮重要作用。

最近的研究表明,毒性淋巴細胞(包括殺傷性T細胞和自然殺傷細胞)分泌的顆粒酶B能通過caspase-3間接或直接切割活化GSDME,誘導腫瘤細胞發生焦亡,抑制腫瘤生長;毒性淋巴細胞分泌的顆粒酶A可直接切割和活化GSDMB,誘導腫瘤細胞發生焦亡,抑制腫瘤生長,這條通路的激活也可以顯著促進小鼠對腫瘤的清除。這些研究表明,毒性淋巴細胞可以通過GSDM家族蛋白介導的細胞焦亡而殺死靶細胞,是機體細胞免疫的重要效應機制。鑒于殺傷性T細胞通過顆粒酶殺死靶細胞也是腫瘤免疫的執行機制,因此,GSDM蛋白也成為腫瘤免疫治療的潛在靶點。細胞焦亡的相關研究表明,如果能讓腫瘤細胞發生焦亡,或者讓T細胞通過焦亡的方式殺死腫瘤細胞將是腫瘤免疫治療的一個潛在有效方法。

研究發現,腫瘤細胞有時會傾向于將某些GSDM蛋白的表達降低或沉默掉,或是通過突變使其喪失介導細胞焦亡的功能。如果能開發一種小分子,可以活化GSDM家族蛋白,特別是GSDMD,那么就有可能將該小分子開發成藥物,誘導腫瘤細胞焦亡。因此,積極探索將GSDM家族蛋白開發成腫瘤免疫治療的生物標志物,從而選擇性針對GSDM蛋白高表達的腫瘤患者進行免疫治療,對于腫瘤免疫治療具有重要價值。

 

文獻資料

[1]曹琬琴等,細胞焦亡在腫瘤中的研究進展,腫瘤學雜志,2020,26(5):438~443

[2]陳琳等,細胞焦亡與腫瘤的關系,中國癌癥防治雜志,2018,10(6):488~491

[3]李麗莎等,Gasdermin家族調控腫瘤細胞焦亡的研究進展,中國腫瘤,2020,29(4):285~291

[4]王石健等,gasdermin D和gasdermin E介導的細胞焦亡在腫瘤中的研究進展,中國臨床藥理學與治療學,2020,25(3):352~360

[5]朱光等,細胞焦亡與腫瘤治療研究進展,臨床與實驗病理學雜志,2018,34(10):1126~1130

[6]Warrington R, et al. Allergy AshmaClinImmunol. 2011;7(suppl 1):S1-S8.

[7]FenSHao,et al. Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a Gasdermin,Nature,2017.5

[8]Judy Lieberman,et al. Gasdermin E suppresses tumor growth by activating anti-tumor immunity,Nature,2020.3

[9]Fen SHao ,et al. Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells,Science,2020.4

[10]Fen SHao et al. A bioorthogonal system reveals antitumour immune function of pyroptosis,Nature,2020.3


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