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多靶點小分子藥物設計策略

發布時間:2020-05-21 15:18:30 | 來源:【藥物研發團隊 2020-05-21】
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藥物與機體生物大分子的結合部位即藥物靶點。藥物作用靶點涉及受體、酶、離子通道、轉運體、免疫系統、基因等。此外,有些藥物通過其理化作用或補充機體所缺乏的物質而發揮作用?,F有藥物中,超過50%的藥物以受體為作用靶點,受體成為最主要和最重要的作用靶點;超過20%的藥物以酶為作用靶點,特別是酶抑制劑,在臨床應用中具有特殊地位;6%左右的藥物以離子通道為作用靶點;3%的藥物以核酸為作用靶點;20%藥物的作用靶點尚有待進一步研究。

藥物靶點是指藥物在體內的作用結合位點,包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子?,F代新藥研究與開發的關鍵首先是尋找、確定和制備藥物篩選靶—分子藥靶。選擇確定新穎的有效藥靶是新藥開發的首要任務。迄今已發現作為治療藥物靶點的總數約500個,其中受體尤其是G-蛋白偶聯的受體(GPCR)靶點占絕大多數,另還有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生蟲藥的作用靶點。合理化藥物設計可以依據生命科學研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶位,或其內源性配體以及天然底物的化學結構特征來設計藥物分子,以發現選擇性作用于靶點的新藥。

在過去幾十年中,藥物發現的研究大多集中在設計或尋找作用于單靶點的高選擇性藥物上,但一些復雜疾病,如腫瘤、心血管系統疾病、神經系統疾病、內分泌系統疾病等是由復雜的網絡和環節調控,干預其中一個靶點或環節往往不能改變疾病的整體狀態。

按照單靶點藥物“一種疾病,一個靶點,一種治療藥物”的常規模式,當致病因子的一條通路被阻斷時,機體可能會激活另一條相關途徑,以維持疾病的穩定。因此,對于復雜病因的疾病,單靶點藥物常常難以干擾疾病完整的網絡調控且產生的毒性較大。此外,針對病毒、細菌和腫瘤細胞的化療藥物,長期干預單一靶點常常不能達到治愈的目的,因為外源性生物為保護自身生存以抵御藥物的侵襲,關鍵性會發生變異而產生耐藥性,導致化療失敗。

2004年,Morphy等為藥物發現提供了一種全新的思路:多靶點藥物治療,從此多靶點藥物研究與發展進入了一個新時期。相比于單靶點藥物,多靶點藥物可以作用于在疾病中具有內在聯系的多個靶點,即使其針對單一靶點的活性相比于單靶點藥物可能有所降低,但由于多靶點調節所產生的協同作用,使總效應大于單個效應的總和,從而產生更好的療效和更小的不良反應。

特別值得一提的是,目前已報道的PROTAC都是選用單靶點抑制劑,由于這類PROTAC僅針對單一的蛋白酶靶點有效,對于復雜病因的疾病治療仍然存在療效、耐藥性、毒性等問題。因此,研究設計多靶點蛋白酶抑制劑,對于PROTAC藥物的開發、進一步發展PROTAC藥物的優勢,具有極其重要的意義。

一、多靶點藥物治療

多靶點藥物治療方式主要分為藥物聯合應用(藥物聯用)、多組分藥物治療(復方藥物或復合藥物)和單一組分多靶點藥物三種治療方式。

二、多靶點藥物

本文所述的多靶點藥物,是指可以同時選擇性地作用于兩個或多個分子靶點的單一組分的藥物。相比于聯合用藥和多組分藥物,多靶點藥物有著明顯的優勢:由于是單一組分,在藥物代謝上優于聯合用藥和多組分藥物;克服了各組分之間因相互作用導致的不良反應;用藥方便,不存在組合用藥的劑量或比例問題;具有可預測的藥效學和藥代動力學性質;在相同療效的前提下,由于協同作用可使藥物給藥劑量降低,從而改善高選擇性單靶點藥物的不良反應;減緩耐藥性的發生。但開發一個具有多靶點活性,且具有良好成藥性的多靶點藥物,從技術層面上難于聯合用藥和多組分藥物。

三、多靶點藥物設計策略

多靶點藥物設計不是降低藥物的選擇性,而是更精準地選擇藥物作用的靶標,提高療效,減少不良反應。多靶點藥物的理論基礎是確定相關靶點在病理過程中的重要作用,因此,發現并確定靶點的組合是設計多靶點藥物的重要前提條件。合理的靶點組合可以產生協同作用從而達到良好的治療效果。在合理的靶點組合的基礎上進行藥物分子設計是多靶點藥物設計的基本策略。

(一)多靶點藥物的靶點組合策略

目前,多靶點藥物的靶點組合策略主要有臨床經驗、表型篩選和計算機模擬三種方法。

1、基于臨床經驗的靶點組合策略

針對臨床在多病因疾病藥物治療的經驗,分析不同藥物的作用靶點,經臨床經驗確證靶點組合的可行性和安全性后,可以再對結構上具有相似性的活性分子進行藥效團拼接或融合,設計新穎的多靶點藥物。

2、基于表型篩選的靶點組合策略

通過化學探針或已確定的高選擇性配體來篩選具有協同作用的靶點組合。對多靶點中與探針結合的靶點進行基因敲除或沉默,可以有效減少用于表型篩選的動物數量,而且可以避免由于化學探針在體內不合適的藥代動力學性質導致的假陰性結果。此外,細胞、組織、器官或類器官模型、非哺乳類動物模型都可以用于靶點組合的表型篩選。器官模型,如斑馬魚、果蠅等模型可以用于復雜的高通量表型篩選。

3、基于計算機虛擬篩選的靶點組合策略

計算機虛擬篩選也是一種驗證靶點組合的有效方式。其中,基于系統生物學理論,對生物系統網絡進行分析的網絡藥理學已成功應用于多靶點分子設計。如通過機器學習,分析多靶點之間的信號通路,從而篩選出可能具有協同作用的靶點組合是其中最常用的手段。但計算機虛擬篩選只能提供靶點組合的一種假設,后續還需要進行體內外實驗驗證。

在選擇靶點組合時應注意以下事項:

(1)如果選擇靶點之間關系相近,其藥效團具有相似特征的可能性更大,更容易進行藥效團融合,提高成藥性。一般來說,基于差異較大的靶點設計的多靶點化合物分子的分子量較大,藥代動力學性質較差,成藥性也相對較差。此外,組織分布相同或區域相近的靶點更容易發揮協同作用。因此,在選擇靶點組合時,應盡量選擇關系相近且組織分布相近的靶點,如具有同一內源性配體,或屬于同一家族,或互為亞型,根據它們的藥效團的相似特征進行融合,從而簡化結構。如果靶點差異較大,也應當盡量發掘共享部分,如利用結構生物學數據和分子模擬技術,從微觀上找到靶點的相似性,對藥效團進行融合,或者根據配體之間的相似性進行藥效團融合。如一種具有環氧酶2抑制和血栓素受體拮抗的雙功能配體,雖然兩個靶點之間的差異較大,但它們相應的兩個配體結構之間具有相似性,說明兩個靶點的結合位點也具有一定程度的相似性,可能會容納同一配體。

(2)與目標靶點密切相關的其他靶點數目不宜過多,否則易出現較難解決的選擇性問題。

(3)結合于同一疊合型或融合型配體的兩個或多個目標靶點之間應具有相近的空腔幾何性質和電性分布,否則一個分子骨架難以滿足對多個靶點空腔的同時結合。

(二)基于配體的多靶點藥物設計策略

目前,基于配體的多靶點藥物設計策略主要有連接、融合、并合三種方法。

1、連接型多靶點分子

連接型多靶點分子是指用不同類型的連接基團將兩個或多個單靶點分子連接起來,但分子量較大、理化性質較差。該方法也稱為藥效團連接法,采用這種方法得到的是一個基本上同時保留了原分子中全部藥效結構的新分子。

2、融合型多靶點分子

融合型多靶點分子是指將兩個或多個單靶點分子的藥效團融合成一個化合物,化合物保留原來各自的藥效團,如果在單靶點分子中有相同的藥效團,可共用該相同的藥效團。該方法也稱為藥效團融合法,這種方法要求原配體在結構上具有高度相似性,采用這種方法得到的是一個具有分子量小、配體效率高、理化性質好的優點的高度整合的新分子。

3、并合型多靶點分子

并合型多靶點分子是將不同分子中作用于各個靶標的藥效團進行合并,合并的分子通常無需引入連接基團,因而合并型多靶點分子的分子量較融合型多靶點分子更小,是設計多靶點先導化合物較為理想的策略。該方法也稱為藥效團疊合法,藥效團疊合的位置通常選擇在配體和靶點結合的非關鍵結合位點,不影響原藥效團與各自靶點的識別與結合,采用這種方法將藥效團相互疊合,得到的是一個兼有兩個或多個藥效團的新分子。與連接型多靶點分子相比,疊合型多靶點分子具有更高的配體效率。

(三)多靶點先導物篩選策略

多靶點先導物的篩選可以采用高通量篩選、計算機模擬篩選和表型篩選。

高通量篩選,一是針對某些特定靶點進行化合物庫的高通量篩選,對篩選出的具有該靶點活性的化合物進行新靶點活性研究;二是對一個已經明確靶點的化合物進行新靶標的篩選,以此得到多靶點先導物結構。

計算機模擬篩選是指采用計算機模擬系統,對設計的多靶點分子與靶點的結合性能進行測評,得到多靶點先導物。

表型篩選是指通過細胞或生物體表型的改變進行篩選,細胞或生物體表型發生變化時具有相關疾病信號通路機制的產生,可有效保證篩選的高效性。

(四)多靶點先導物優化策略

因先導化合物存在著某些缺陷,如活性不夠高、化學結構不穩定、毒性較大、選擇性不好、藥代動力學性質不合理等,需要對先導化合物進行化學修飾,進一步優化使之發展為理想的藥物,這一過程稱為先導化合物的優化。

先導化合物的主要優化方法,一是通過化學操作和生物學評價、發現決定藥理作用的藥效團;或得到特異性高、毒副作用小的藥物。

二是改變先導化合物的化學結構,反復試驗。例如利用生物電子等排體對先導化合物進行優化。

對多靶點先導物的優化需要考慮的因素是多方面的,除了靶點間的活性平衡、選擇性外,還需考慮藥代動力學性質的改變和毒性等因素。多靶點先導物的優化應注意以下幾個方面的問題:

1、為了提高多靶點先導物優化的效率,在多靶點分子設計時應盡量采用融合法或疊合法,提高配體與靶標結合的效率,改善化合物的理化性質。

2、當多靶點分子對靶標間的活性出現差異時,可考慮在先導物優化時調整化合物藥效團的活性強度和比例,使先導物對靶點間的活性趨于平衡。

3、如果設計的多靶點先導物出現多余靶標活性時,應在優化過程中避免或去除相應的活性。


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